Ageha Yoshina, ücret karşılığında başkalarına yardım eden kendine güvenen bir lise öğrencisidir. Bir işten dönerken, bir telefon kulübesinde geride bırakılmış, üzerinde “Psyren” yazan tuhaf bir kartvizit bulur ve amacını bilmeden onu saklamaya karar verir. Hemen ertesi gün Ageha, sınıf arkadaşı Sakurako Amamiya’nın da tam olarak aynı kartvizite sahip olduğunu fark eder. Ageha ona durumu sorduğunda, Sakurako ondan kendisini kurtarmasını ister ve bu, Ageha’nın başının belaya girmeye başladığı günün habercisi olur.
Bu karşılaşmanın koşulları karşısında kafası karışan Ageha, Sakurako’nun ortadan kaybolmasıyla bir şeylerin ters gittiğini anlar. Neler olup bittiğini anlamaya çalışırken, kartvizitte yazılı numarayı aramaya karar verir ve gizemli bir ses tarafından bir dizi soru sorulur; son olarak da şu esrarengiz soru gelir: “Psyren’e gitmek ister misin?” Böylece iki gencin, Taboo adlı canavarların yaşadığı garip bir dünyada, ölüm kalım oyununa katılımı başlar. PSI olarak bilinen psişik güçleri kullanma yeteneği kazanan ikili, ev dedikleri yere dönmek için mücadele eder.
